◎本報(bào)記者 華 凌
結(jié)核病是一種古老的傳染病，也是最致命的慢性傳染病之一,。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2023年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示,，2022年,，我國估算的結(jié)核病新發(fā)患者為74.8萬,，占全球發(fā)病人數(shù)的7.1%,，估算結(jié)核病發(fā)病率為52/100000,。
日前,，比爾及梅琳達(dá)·蓋茨醫(yī)學(xué)研究所宣布啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn),，在受結(jié)核病影響嚴(yán)重的南非開展首批疫苗接種，以評(píng)估結(jié)核病候選疫苗M72/AS01E的有效性,。該疫苗將有望成為逾百年來首款預(yù)防結(jié)核病的新疫苗,。那么，結(jié)核病疫苗的研發(fā)難點(diǎn)有哪些,？我國在這一領(lǐng)域取得哪些成果,？
卡介苗功不可沒但存在局限
結(jié)核病分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核，其中肺結(jié)核在結(jié)核病中最為常見,。肺結(jié)核俗稱癆病,，曾經(jīng)蔓延全球，造成數(shù)百萬人死亡,?！胺谓Y(jié)核主要是由結(jié)核分枝桿菌感染人體引起的一種慢性傳染病。結(jié)核分枝桿菌可以感染人體多種器官,，但其引起的肺結(jié)核是結(jié)核病的主要表現(xiàn),。”北京大學(xué)免疫學(xué)教授王月丹說,。
疫苗是防治結(jié)核病的重要手段,。如今，我國新生兒出生后必須首先接種的兩種疫苗之一卡介苗,，就是目前唯一在使用的結(jié)核病疫苗,。它能保護(hù)嬰幼兒免遭嚴(yán)重全身性結(jié)核病傷害。王月丹介紹,，1921年,，法國科學(xué)家卡爾梅特和介朗經(jīng)過13年里230次傳代，從牛型結(jié)核桿菌中培養(yǎng)得到減毒活牛型結(jié)核桿菌,，并用其制備而成了卡介苗,。至今，卡介苗依然是世界上應(yīng)用最為廣泛的結(jié)核病疫苗,。
注射卡介苗能夠激活人體內(nèi)CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng),，繼而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺滅其胞內(nèi)寄生結(jié)核桿菌的能力，預(yù)防結(jié)核桿菌感染引發(fā)疾病,?？ń槊鐚?duì)于預(yù)防嬰幼兒或者結(jié)核桿菌初次感染的原發(fā)性嚴(yán)重感染，例如結(jié)核性腦膜炎,、血行播散性嚴(yán)重結(jié)核病等,，具有良好效果,。
盡管卡介苗投入使用已有百余年，但截至目前,，全世界仍未實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病的目標(biāo),。王月丹說，卡介苗對(duì)青少年和成人的肺結(jié)核保護(hù)效力有限,，而青少年和成人肺結(jié)核患者恰恰是造成結(jié)核桿菌傳播的主要源頭,。
研究發(fā)現(xiàn)，卡介苗的保護(hù)效果與人體的免疫力狀況密切相關(guān),。一方面,，結(jié)核桿菌在自然界中廣泛存在，人群難以完全避免接觸,。另一方面,，人體的免疫力也始終處于動(dòng)態(tài)變化的過程中。人類免疫缺陷病毒（HIV）等病原體感染,、營養(yǎng)不良,、應(yīng)用免疫抑制藥物、過度疲勞以及身體發(fā)育和年齡等原因,，都可能導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)功能失調(diào),，造成青少年或成人卡介苗接種效果不理想。
王月丹說,，在發(fā)生上述原因所致的免疫系統(tǒng)功能不足時(shí),，人體對(duì)卡介苗引發(fā)的抗結(jié)核免疫應(yīng)答也會(huì)降低，使疫苗難以有效發(fā)揮預(yù)防結(jié)核病發(fā)生的作用,。因此,，卡介苗對(duì)于青少年和成人的保護(hù)效果常常因人而異、差別很大,，效果不穩(wěn)定,。這也是目前結(jié)核病預(yù)防的巨大制約因素和瓶頸。
正在研究新型結(jié)核病疫苗
早在2014年,，世界衛(wèi)生組織就提出“終止結(jié)核病策略”，并提出2035年目標(biāo)的核心指標(biāo),，是將結(jié)核病發(fā)病率降至10/100000以下,。世界各國研究人員都在不斷進(jìn)行研究，尋找更為理想的結(jié)核病疫苗,。近10年來,，新型結(jié)核病疫苗研究取得巨大進(jìn)展，有近20種結(jié)核候選疫苗進(jìn)入臨床評(píng)估階段,，其中15種目前處于臨床試驗(yàn)階段,。
“目前,，結(jié)核病疫苗研發(fā)頗具挑戰(zhàn)。與病毒相比,，結(jié)核桿菌的基因組較為復(fù)雜,，可以借助多種手段實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，從而嚴(yán)重影響傳統(tǒng)疫苗保護(hù)效力,。此外,，結(jié)核病疫苗研發(fā)往往需要高等級(jí)的生物安全實(shí)驗(yàn)室，在硬件條件或者資金支持方面要求更高,?！蓖踉碌ふf。
不久前,，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院舉辦的結(jié)核病診療新技術(shù)論壇上,，該院表示目前正在研發(fā)的新型納米融合膜疫苗和mRNA疫苗已完成臨床前評(píng)價(jià)。新型疫苗表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用,，有望成為有效控制結(jié)核病傳播的重要干預(yù)手段,。
“納米融合膜疫苗是以納米材料為基質(zhì)，以大腸桿菌細(xì)胞膜為載體,，搭載結(jié)核桿菌細(xì)胞膜,，在利用納米材料和大腸桿菌激活免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌抗原的特異性識(shí)別,。mRNA疫苗則是以納米材料搭載結(jié)核桿菌抗原mRNA,，激活人體對(duì)結(jié)核桿菌的免疫力?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院細(xì)菌免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任逄宇進(jìn)一步介紹,。
與傳統(tǒng)疫苗相比，新研發(fā)的結(jié)核病疫苗具有顯著優(yōu)勢(shì),?！跋啾葌鹘y(tǒng)疫苗，mRNA疫苗表現(xiàn)出更優(yōu)的激活細(xì)胞免疫功能,，而這正是機(jī)體抵抗結(jié)核感染或清除結(jié)核桿菌最重要的免疫應(yīng)答方式,。”逄宇說,，此外,，mRNA疫苗針對(duì)結(jié)核分枝桿菌全生命周期抗原的覆蓋方式，包括潛伏期,、活躍代謝期等,，讓疫苗的保護(hù)效果更具有普遍性。其保護(hù)效力不會(huì)因人群年齡差別產(chǎn)生顯著影響，預(yù)計(jì)在青少年和成人群體中都適用,。
如今,，國內(nèi)外新型結(jié)核病疫苗研發(fā)均不斷取得新進(jìn)展。在2023年全國結(jié)核病學(xué)術(shù)大會(huì)上,，專家表示,，對(duì)我國而言，未來仍需進(jìn)一步鼓勵(lì)研發(fā)新型結(jié)核病疫苗,，參與國際多中心臨床試驗(yàn),，從而縮短結(jié)核病疫苗研發(fā)周期，加快疫苗上市,。
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如何區(qū)分感冒與肺結(jié)核
一般情況下,，肺結(jié)核可以通過飛沫、氣溶膠,、飲用生牛奶等途徑傳播,。90%以上的肺結(jié)核是通過呼吸道傳染的，肺結(jié)核患者在咳嗽,、打噴嚏時(shí)噴出帶有結(jié)核桿菌的飛沫,，健康人吸入后就可能會(huì)被感染。
在生活中,，人們應(yīng)如何區(qū)分肺結(jié)核與有咳嗽癥狀的普通感冒,？
北京大學(xué)免疫學(xué)教授王月丹介紹，首先,，普通感冒主要表現(xiàn)為急性呼吸道癥狀,，持續(xù)時(shí)間為1周左右。如果咳嗽咳痰等癥狀持續(xù)2周以上,，意味著可能是慢性感染,，要及時(shí)就醫(yī)，進(jìn)行結(jié)核病篩查,。
其次,，有相當(dāng)一部分結(jié)核病患者會(huì)出現(xiàn)低熱癥狀，但感冒患者發(fā)熱往往超過38攝氏度,，而且持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長,。另外，結(jié)核病患者還有午后低熱的情況,，就是患者在午后體溫升高達(dá)到一個(gè)波峰,，之后會(huì)有下降。但一般的呼吸道感染發(fā)熱時(shí)間點(diǎn)并不確定或不固定,。此外，肺結(jié)核患者還會(huì)伴有痰中帶血、夜間出汗,、胸痛,、疲乏無力、體重減輕,、呼吸困難等癥狀,。
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